Debido a su importante papel en la función de la membrana, todas las células expresan las enzimas de la biosíntesis del colesterol.
La proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP) se secreta principalmente del hígado y desempeña un papel crítico en el metabolismo de HDL facilitando el intercambio de ésteres de colesterilo (CE) de HDL por triglicéridos (TG) en lipoproteínas que contienen apoB, tales como LDL y VLDL. La actividad de CETP reduce directamente los niveles de colesterol de las HDL y mejora el catabolismo de HDL proporcionando HDL con el sustrato TG de la lipasa hepática. Por lo tanto, CETP juega un papel crítico en la regulación de los niveles circulantes de HDL, LDL y apoA-I. También se ha demostrado que en ratones que carecen naturalmente de CETP, la mayor parte de su colesterol se encuentra en HDL y estos ratones son relativamente resistentes a la aterosclerosis.
Un poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosíntesis de novo . La biosíntesis en el hígado representa aproximadamente el 10%, y en los intestinos aproximadamente el 15%, de la cantidad producida cada día. La ruta de biosíntesis del colesterol involucra enzimas que están en el citoplasma, microsomas (ER) y peroxisomas. La síntesis del colesterol, como la de la mayoría de los lípidos biológicos, comienza en el grupo de acetato de dos carbonos de acetil-CoA.
Se puede considerar que el proceso de síntesis de colesterol se compone de cinco pasos principales:
1. Los acetil-CoAs se convierten en 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
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2. HMG-CoA se convierte en mevalonato
3. El mevalonato se convierte en la molécula basada en isopreno, isopentenil pirofosfato (IPP), con la pérdida concomitante de CO2
4. IPP se convierte en escualeno
5. El escualeno se convierte en colesterol.
A través de una serie de 19 reacciones adicionales, el lanosterol se convierte en colesterol. Estos 19 pasos de reacción están catalizados por nueve enzimas diferentes que están localizadas en ER o en los peroxisomas. La reacción terminal en la biosíntesis del colesterol está catalizada por la enzima 7-deshidrocolesterol reductasa codificada por el gen DHCR7. La proteína DHCR7 funcional es una proteína de membrana integral de 55,5 kDa que requiere NADPH localizada en la membrana microsómica (ER). El gen DHCR7 está ubicado en el cromosoma 11q13.4 y está compuesto por 9 exones que generan dos ARNm empalmados alternativamente, y ambos codifican la misma proteína de 475 aminoácidos. La deficiencia en DHCR7 (debido a mutaciones genéticas) da como resultado el trastorno llamado síndrome de Smith-Lemli-Opitz, SLOS. SLOS se caracteriza por niveles elevados de 7-dehidrocolesterol y niveles reducidos (15% a 27% de lo normal) de colesterol, lo que resulta en múltiples malformaciones del desarrollo y problemas de comportamiento.
Los adultos sanos normales sintetizan el colesterol a una velocidad de aproximadamente 1 g / día y consumen aproximadamente 0.3 g / día. Un nivel relativamente constante de colesterol en la sangre (150-200 mg / dL) se mantiene principalmente mediante el control del nivel de síntesis de novo . El nivel de síntesis de colesterol está regulado en parte por la ingesta dietética de colesterol. El colesterol de la dieta y la síntesis se utiliza en la formación de membranas y en la síntesis de hormonas esteroides y ácidos biliares. La mayor proporción de colesterol se usa en la síntesis de ácidos biliares.
El suministro celular de colesterol se mantiene en un nivel estable mediante tres mecanismos distintos:
1. Regulación de la actividad y niveles de HMGR
2. Regulación del exceso de colesterol libre intracelular a través de la actividad de esterol O- aciltransferasas, SOAT1 y SOAT2 siendo SOAT2 la actividad predominante en el hígado. La designación original para estas enzimas fue ACAT para acil-CoA: colesterol aciltranferasa. Sin embargo, esto entra en conflicto con las enzimas ACAT oficiales, ACAT1 y ACAT2 que son acetil-CoA acetiltransferasas 1 y 2. Estas dos últimas enzimas son tiolasas discutidas en la página de Oxidación de Ácido Graso y Lipólisis.
3. Regulación de los niveles de colesterol en plasma a través de la captación mediada por el receptor de LDL y el transporte inverso mediado por HDL.
Dado que el nivel intracelular de cAMP está regulado por estímulos hormonales, la regulación de la biosíntesis del colesterol está controlada por hormonas. La insulina conduce a una disminución de cAMP, que a su vez activa la síntesis de colesterol. Alternativamente, el glucagón y la epinefrina, que aumentan el nivel de cAMP, inhiben la síntesis de colesterol.
La capacidad de la insulina para estimular, y el glucagón para inhibir, la actividad de HMGR es consistente con los efectos de estas hormonas en otras vías metabólicas. La función básica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de energía a todas las células del cuerpo.
El control a largo plazo de la actividad de HMGR se ejerce principalmente a través del control sobre la síntesis y la degradación de la enzima. Cuando los niveles de colesterol son altos, el nivel de expresión del gen HMGR se reduce. Por el contrario, niveles reducidos de colesterol activan la expresión del gen. La insulina también produce una regulación a largo plazo del metabolismo del colesterol al aumentar el nivel de síntesis de HMGR.
Hígado:
Enzimas del citocromo P450 en el metabolismo del colesterol
Las enzimas del citocromo P450 están involucradas en una amplia gama de procesos biológicos que incluyen el metabolismo de lípidos, colesterol y esteroides, así como el metabolismo de los xenobióticos. La nomenclatura ahora común utilizada para designar las enzimas P450 es CYP. Hay al menos 57 enzimas CYP en tejidos humanos, ocho de los cuales están implicados en la biosíntesis y el metabolismo del colesterol, lo que incluye la conversión de colesterol en ácidos biliares. El metabolismo del colesterol del CYP produce varios oxiesteroles que funcionan como moléculas biológicamente activas, como en la activación de los receptores X hepáticos (LXR) y SREBP (consulte la siguiente sección).
El control de la transcripción por los esteroles afecta a más de 30 genes implicados en la biosíntesis de colesterol, triacilgliceroles, fosfolípidos y ácidos grasos.
Síntesis, Metabolismo, Regulación
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