¿Existe una asociación entre la inflamación y el cáncer?

El vínculo inflamación-cáncer es indirecto y complicado. En lugar de la inflamación per se, la falta de resolución es una característica común del desarrollo temprano del tumor. En particular, la inflamación crónica (1, 2), específicamente la inflamación que promueve el tumor ahora se considera una característica que permite el tumor (3).

Esta respuesta

I. Explica que la inflamación es un proceso, no un resultado, y por qué la distinción importa.

II. Explica cómo el proceso inflamatorio podría ayudar o dificultar el crecimiento del cáncer. Disregulated (no resuelto y / o inadecuado) ayuda mientras que la inflamación regulada obstaculiza.

III. Comparte algunos datos epidemiológicos que sugieren inflamación desregulada podría aumentar el riesgo de cáncer .

IV. Explica cómo ciertos tipos de inflamación pueden dificultar, incluso eliminar cánceres, como William Coley – Wikipedia mostró con sus toxinas de Coley – Wikipedia.

V. Comparte algunos datos epidemiológicos que sugieren que ciertos tipos de inflamación podrían reducir el riesgo de cáncer.

VI. Comparte algunos datos epidemiológicos que sugieren que reducir la inflamación podría reducir el riesgo de cáncer.

I. La inflamación es un proceso, no un resultado

La inflamación, un proceso fisiológico normal (4), ha recibido una mala reputación en la cultura popular, donde se usa tácitamente como sinónimo de mal resultado cuando en realidad es un atributo fundamental de la fisiología, un proceso inmunológico dinámico que parece diseñado para

• Manifiesto en sí mismo en respuesta a la perturbación homeostática en un tejido dado,
• Ayuda a resolver esa perturbación y ayuda a restaurar el tejido a su homeostasis anterior, y
• Sí mismo desaparecer.

El último indica claramente que la inflamación es normalmente un proceso autolimitado con un extremo finito (5, 6, 7). Durante miles de años, comenzando con su primer informe aparente registrado por el enciclopedista romano, Aulus Cornelius Celsus – Wikipedia, la inflamación se describió utilizando sus características cardinales, enrojecimiento (rubor), calor (calor), hinchazón (tumor) y dolor (dolor) hasta 1852, cuando Rudolf Virchow – Wikipedia agregó la pérdida de la función (función laesa, función lesionada) (8). Dadas sus características, las infecciones son desencadenantes estereotípicos del proceso inflamatorio .

Leve o grave, de corta duración (agudo) o prolongado (crónico), es un proceso cuyas características, curso y consecuencias varían enormemente en alcance y duración, y dependen de los desencadenantes que lo inician y de las limitaciones de los tejidos donde ocurre. . Por ejemplo, estar encapsulado por el cráneo óseo hace que el tejido cerebral blando sea particularmente inadecuado para enfrentar eficazmente algunas de las consecuencias características de la inflamación, como la afluencia de células y fluidos derivados de la sangre, mayor que la normal, especialmente cuando se presenta abruptamente como proceso implacable como ocurre en la lesión cerebral traumática – Wikipedia.

Desafortunadamente, incluso en biomedicina, la palabra inflamación también se usa a menudo para describir cualquier cantidad y variedad de resultados indeseables o adversos cuando se trata de un proceso . Tal distorsión del marco fundamental termina distorsionando los objetivos experimentales y el diseño, por lo que no sorprende si se producen resultados confusos.

Otro problema de proporciones epidémicas que afecta nuestra comprensión del papel de la inflamación en el cáncer es la excesiva dependencia en los modelos de ratones preclínicos, que cada vez se reconoce más que recapitulan deficientemente la fisiología humana (9, 10). Con demasiada frecuencia, tal dependencia dicta qué examinar cómo y cuándo. Por ejemplo, los modelos de ratón no predecían la inflamación de la glándula pituitaria (hipofisitis) y la colitis como efectos secundarios graves y comunes de Ipilimumab – Wikipedia, un anticuerpo monoclonal anti – CTLA – 4 – Wikipedia aprobado para uso en pacientes con melanoma metastásico humano (11). , 12) ni predijeron AcMo dirigidos a la proteína de muerte celular programada 1 – Wikipedia y PD-L1 – Wikipedia sería mucho más eficaz en comparación con aquellos dirigidos a CTLA-4.

II. La inflamación podría ayudar o dificultar el crecimiento del cáncer

El desacuerdo sobre el papel de los inmunocitos infiltrantes de tumores es de larga data, comenzando desde la propia génesis del campo de la inmunología moderna. Mientras Rudolph Virchow vio células “blancas”, es decir, leucocitos, se infiltran en tumores sólidos y en 1863 se les atribuyó un papel promotor del cáncer (1), Paul Ehrlich en 1909 propuso que el sistema inmunitario humano eliminara tumores nacientes (13). Sin embargo, tales puntos de vista opuestos se pueden conciliar al considerar que el resultado de la inflamación, la promoción de tumores o la inhibición / erradicación tumoral , está intrínsecamente basada en el contexto. Hacerlo desplaza el centro de atención del resultado al proceso.

Específicamente, inflamación desregulada ( no resuelta y / o inapropiada ) como inflamación activadora / activadora del tumor y regulada como inhibidora del tumor . En 1972, Alexander Haddow especuló que ” la producción de tumores es una posible sobrealimentación ” (14). En 1986, Harold F. Dvorak observó que la inflamación y el cáncer comparten algunas características básicas del desarrollo, como la angiogénesis y la infiltración de leucocitos, y sugirió que los tumores eran ” heridas que no cicatrizaban ” (15). Habilitar / promover implica la activación crónica del sitio tumoral de inmunocitos (granulocitos, monocitos, macrófagos, mastocitos, incluso eventualmente linfocitos) y también fibroblastos (16) que con el tiempo se comprometen irremediablemente y se bloquean en un proceso improductivo de reparación / cicatrización de heridas que termina promover el crecimiento tumoral (ver debajo de 17). Predecible diferenciar diferentes tipos de inflamación localmente y sistémicamente es mucho trabajo en progreso.

III. Los datos epidemiológicos que sugieren una inflamación disregulada podrían aumentar el riesgo de cáncer

Aunque indirecto, algunos estudios epidemiológicos estiman que el riesgo de cáncer inducido por la infección es considerable.

• Algunas infecciones pueden conducir directamente el proceso de transformación genética necesario para el cáncer. Por ejemplo, EBV, HPV y HTLV-1 pueden inducir directamente la transformación celular.
• Otras infecciones pueden encerrarse en un proceso de inflamación crónica improductivo que permite el cáncer en aquellos predispuestos a él. Por ejemplo, los virus de la hepatitis causan inflamación crónica en los tejidos infectados. Las razones de tal predisposición podrían ser tanto genéticas como medioambientales, siendo la dieta y el estilo de vida los principales impulsores de esta última.
• Las estimaciones sugieren que 15 (18) a ~ 18% (19) del cáncer global están relacionados con la infección con agentes que van desde Helicobater pylori , HPV (virus del papiloma humano), virus de la hepatitis B y C, EBV (virus de Epstein-Barr), VIH y herpes, esquistosomas, HTLV y trematodos hepáticos. Se sospecha que la inflamación que promueve el tumor está involucrada en todos ellos.
• El éxito de las vacunas profilácticas para prevenir los cánceres causados ​​por infecciones virales ha llevado a estimar que del 10 al 20% de todos los tumores humanos podrían ser resultados de tales infecciones (20, 21).
• Se estima que el 25% de todos los cánceres humanos son el resultado de una inflamación crónica (2).

Los IBD s (enfermedad inflamatoria del intestino – Wikipedia) como la UC y la enfermedad de Crohn tienen un riesgo 10 veces mayor de cáncer colorrectal (22, 23).

La abundante infiltración de carcinoma de células renales por células T CD4 + y CD8 + con características específicas se asocia con un peor pronóstico (24, 25, 26).

La edad, la etnia y los antecedentes familiares como principales factores de riesgo para el cáncer de próstata parecerían excluir un papel para la inflamación crónica, salvo que su tasa aumenta en una generación al migrar hacia los Estados Unidos o Europa occidental entre hombres chinos y japoneses de bajo riesgo (27). La dieta y el estilo de vida serían, por lo tanto, los principales factores ambientales con la inflamación crónica que los vincula al cáncer de próstata , excepto que los detalles de dicha inflamación aún no se han resuelto. Esta puede ser la razón por la cual los datos epidemiológicos sobre el vínculo entre la inflamación crónica y el cáncer de próstata son una mezcla, varios respaldan (28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35), otros no (36, 37, 38, 39, 40), con datos de apoyo más sólidos de estudios con mayor número de sujetos y con diagnóstico confirmado de Prostatitis – Wikipedia.

Tales contradicciones enfatizan la dificultad inherente a los estudios en humanos, especialmente para los tumores sólidos. Reconstruir un proceso completo recurriendo solo a instantáneas, ya sean biopsias o imágenes, solo puede estar lleno de incertidumbre.

• Diferentes estudios utilizaron biopsias de diferentes tamaños y pueden haberlos tomado en diferentes etapas del proceso de cáncer.
• Diferentes estudios utilizaron diferentes enfoques cualitativos para categorizar la inflamación.

IV. Regresiones espontáneas, toxinas de Coley y Coley: imitar las infecciones agudas podría erradicar los tumores

Su observación de varios casos de regresiones espontáneas de tumores en el contexto de infecciones agudas, específicamente infecciones que indujeron fiebres altas, condujo a William Coley – Wikipedia a un esfuerzo de toda una vida de tratar de eliminar tumores usando mímicas de infección en la forma de su Coley artesanal. toxinas – Wikipedia (41). Aunque las ideas de Coley cayeron en desgracia y su legado fue ignorado durante gran parte del siglo XX, la explicación del sistema inmune Adaptativo – Wikipedia a partir de la década de 1960 y del sistema inmune innato – Wikipedia a partir de la década de 1990 revirtió esa tendencia con inmunoterapia moderna contra el cáncer un heredero directo y beneficiario de sus ideas.

V. Datos epidemiológicos de que ciertos tipos de inflamación podrían reducir el riesgo de cáncer

Las estructuras ectópicas de los ganglios linfáticos en los tejidos sólidos se consideran emblemáticas de la inflamación crónica . Sin embargo, su presencia en los cánceres de pulmón y colorrectales se asocia con un mejor pronóstico (42, 43, 44). Además, tales estudios muestran la limitación de la terminología. Es evidente que incluso la inflamación crónica no es intrínsecamente habilitante para el tumor. Proceso, no resultado y más de un tipo de inflamación crónica .

• El aumento de las células T intratumorales, especialmente CTL (células T citotóxicas – Wikipedia) (45) es un buen pronóstico para el cáncer de colon (46, 47).
• Varios estudios han encontrado ahora un número cada vez mayor de TIL (linfocitos infiltrantes de tumor – Wikipedia) en TNBC (cáncer de mama triple negativo – Wikipedia) corresponden a la supervivencia libre de regresión (48, 49, 50, 51, 52).
• Los pacientes con tumores de colon (53) y ováricos (54) fuertemente infiltrados con células CTL y NK tienen un mejor pronóstico en comparación con aquellos que carecen de ellos.

VI. Los datos epidemiológicos que reducen la inflamación reducen el riesgo de cáncer

La ingesta diaria de aspirina y / o AINE reduce el riesgo de varios cánceres

• Varios metanálisis (55, 56, 57, 58, 59, 60) sugieren que la aspirina diaria, pero no la ingesta de otros AINE, muestra de manera consistente cierta protección contra la incidencia del cáncer de próstata .
• Metaanálisis: la Wikipedia de ensayos cardiovasculares que encontró una dosis diaria baja (75 a 100 mg) de aspirina puede reducir la incidencia de cáncer y la mortalidad por cáncer para muchos tipos de cáncer (61, 62).
• El metanálisis de datos de 8 ECA (ensayo controlado aleatorizado – Wikipedia) donde los pacientes tomaron diariamente aspirina para prevenir enfermedades cardiovasculares también encontró una menor incidencia de cánceres, no solo de colon, sino también de cerebro , esófago , pulmón , páncreas , próstata y estómago , con el beneficio aparente después de al menos 5 años de aspirina diaria, mientras que la aspirina durante> 7.5 años redujo el riesgo de muerte por cáncer en 20 años en un 30% para todos los cánceres sólidos y en un 60% para los cánceres gastrointestinales (63).

Sin embargo, la desventaja del uso prolongado de aspirina y los AINE son los efectos secundarios, como las hemorragias estomacales y cerebrales.

Utilizado para tratar la EII durante> 50 años, un metaanálisis de 9 estudios observacionales encontró que medicamentos como la Mesalazina – Wikipedia reducen el riesgo de cáncer colorrectal asociado a la colitis en un 49% (64).

Metformina del medicamento antidiabético: Wikipedia podría reducir el riesgo de cáncer en el diabético

• El metanálisis (65) de 11 estudios que incluyeron cohortes y estudios de casos y controles sobre 4042 casos de cáncer y 529 muertes por cáncer, encontró una reducción del 31% en la incidencia del cáncer y el riesgo de mortalidad entre los tomadores de metformina .
• El metanálisis (66) de 47 estudios independientes que incluyeron 65540 casos de cáncer en pacientes diabéticos encontró que la metformina redujo la incidencia y la mortalidad general del cáncer en un 31 y 34%, respectivamente, específicamente el riesgo de cáncer colorrectal .
• El metanálisis (67) de 24 cohorte de metformina independiente y los estudios de casos y controles en 386825 sujetos encontraron un 30% de reducción del riesgo de cáncer para los usuarios de metformina .

La metformina podría inhibir la progresión tumoral al alterar el metabolismo tumoral y la inflamación asociada al tumor (68).

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Gracias por el R2A, Arik Beremzon.