La progeria “clásica” es causada por una mutación de novo en el gen Lamin A (LMNA) que implica una sustitución sinónima, c.1824C> T (p.G608G), que activa un sitio de corte y empalme críptico en el exón 11 de LMNA (1). Esto da como resultado una mutación en el sitio de empalme que crea una forma truncada de 150 bp del transcrito de LMNA. Esto se traduce en una proteína llamada “Progerina” que contiene una deleción interna de 50 aminoácidos.
Un mecanismo propuesto para la fisiopatología de Progerin implica la modificación postraduccional aberrante de la proteína Lamin A truncada. La lamin A normalmente se sintetiza como una molécula precursora (pre-Lamin A) y en el C-terminal es un motivo CAAX-box que se somete a farnesilación. Después de la farnesilación, ZMPSTE24 escinde los últimos 18 aminoácidos en el extremo C de Lamin A, lo libera de su anclaje de membrana y permite que se transporte correctamente al andamio de membrana. La progerina, sin embargo, contiene una deleción interna de 50aa que elimina el sitio para la escisión endoproteolítica que crea una versión permanentemente farnesilada de Progerina. Debido a que Lamin A forma un complejo multi-proteína dentro de la lámina nuclear, la incorporación de Lamin A procesada incompletamente (Progerin) puede conducir a un efecto negativo dominante (1). La introducción de Lamin A de tipo salvaje en fibroblastos de progeria no rescata los déficits celulares que apoyan aún más un fenotipo negativo dominante (2). La interrupción de la lámina nuclear da como resultado una multitud de efectos posteriores como la fragilidad, la vulnerabilidad al estrés mecánico y la formación de ampollas nucleares. La progerina también altera las interacciones con otras proteínas de la envoltura nuclear, como nesprin, emerin y la proteína asociada a la lámina 2 (LAP2). También se observa desorganización y pérdida de heterocromatina periférica. El desprendimiento de heterocromatina de la membrana nuclear también interrumpe las interacciones con la polimerasa II, factores de empalme de ARN y factores de transcripción como la proteína de retinoblastoma (RB) y la proteína de unión al elemento de respuesta de esterol (SREBP1), lo que conduce a una mala regulación generalizada de genes (3). Ha habido otras mutaciones inusuales en LMNA informadas en la literatura que resultan en una producción de Progerina aún mayor y un fenotipo más severo. Moulson et al. Reportaron una mutación en el sitio de empalme (c.1968 + 1G> A) que causó un uso aún más frecuente del sitio de corte y empalme del exón 11 en la Progeria clásica (4).
- Eriksson M, Brown WT, Gordon LB, y col. Las mutaciones recurrentes de novo en lamin A causan el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford. Naturaleza. 423 (6937): 293-298.
- Scaffidi P, Misteli T. Reversión del fenotipo celular en la enfermedad de envejecimiento prematuro Síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. Nat Med. 2005; 11 (4): 440-5.
- Capell BC, Collins FS. Laminopatías humanas: núcleos desaparecidos genéticamente. Nat Rev Genet. 2006; 7 (12): 940 – 952.
- Moulson CL, Fong LG, Gardner JM, y col. El aumento de la expresión de progerina asociada con mutaciones de LMNA inusuales causa síndromes progeroides graves. Hum Mutat. 2007; 28 (9): 882-9.
