Este es un tema realmente importante. La selectividad es el tema central en el campo de la viroterapia oncolítica. He estado buscando una revisión, pero no he encontrado una exhaustiva. Aquí hay una respuesta basada en mi conocimiento recopilado de otro documento. Espero poder hacer que mi respuesta sea lo más compacta y lo más interesante posible.
En realidad, los virus son agentes selectivos de forma natural, que solo infectan hosts y tipos de células específicos. La selectividad de los virus depende de su tropismo y permisividad . Tropismo significa que los virus solo pueden ingresar a las células anfitrionas a través de receptores específicos, mientras que la permisividad significa que los virus solo pueden replicarse dentro del tipo correcto de células. Entonces, al manipular el tropismo y la permisividad, podemos crear virus con la selectividad deseada.
El tropismo está determinado por las proteínas virales superficiales, que interactúan con los receptores de la célula huésped. Podemos elegir virus cuyos receptores están sobreexpresados en células cancerígenas para lograr una buena selectividad. También podemos alterar el tropismo reemplazando las glicoproteínas de la envoltura por otro virus, lo que se denomina ” pseudotipado “. Como resultado, los virus solo pueden ingresar a las células cancerosas, no a las células normales. Sin embargo, el tropismo solo es insuficiente para asegurar una buena selectividad, porque la mayoría de los receptores de células cancerosas también se comparten con las células normales.
La permisividad está determinada por el entorno intracelular de las células huésped. Podemos diseñar los virus para que solo se repliquen en las células cancerosas, de modo que incluso si ingresan en las células incorrectas, no se replicarán. La permisividad puede actuar como un complemento del tropismo, para lograr una mejor selectividad. Sin embargo, si el virus entra en una célula sin someterse a la replicación, el virus se desperdicia, lo que reduce la eficacia de la replicación viral. Otra cosa es que incluso el virus no se replica en las celdas incorrectas, no significa que nunca hará daño a las células anfitrionas. Por lo tanto, se debe tener cuidado al aplicar esta estrategia.
Permisividad del virus oncolítico
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Aquí hago una breve introducción de varios virus representativos, que de ninguna manera son exhaustivos.
Adenovirus
El adenovirus se usa comúnmente como vectores para la terapia génica y las vacunas. Tiene un genoma relativamente simple que es fácil de diseñar. La selectividad tumoral puede lograrse diseñando el promotor de genes virales. El promotor es una región no codificadora localizada aguas arriba de genes virales, que regula la actividad de transcripción. En las células normales, el promotor de un gen esencial E2F es suprimido por una proteína celular llamada Rb , mientras que la proteína viral E1A puede inhibir la Rb, liberando así la transcripción de E2F. Por lo tanto, los investigadores reemplazaron el promotor de E1A con el promotor de E2F, anulando así su replicación en células normales. Sin embargo, muchas células cancerosas tienen un Rb defectuoso porque Rb es un gen supresor tumoral, por lo que la replicación viral en estas células no se ve afectada. Así es como surgió el virus oncolítico CG0070 .
E1A libera la transcripción de genes virales de Rb
Virus Vaccinia
El virus Vaccinia es un virus de ADN grande que pertenece a la familia de poxvirus. Puede infectar una amplia gama de tipos de células, lo que lo convierte en un prometedor agente oncolítico. Sin embargo, el virus vaccinia natural no es adecuado para la viroterapia sin atenuación. El virus Vaccinia es un virus de ADN grande, que requiere una gran cantidad de dNTP como ingredientes para la replicación del ADN. Con este fin, codifica su propia timidina quinasa (TK) para proporcionar dNTP para la replicación viral. Al eliminar el TK viral, podemos derogar su replicación en células normales. Mientras que las células cancerosas siempre están experimentando la replicación activa del ADN, por lo que siempre hay abundante reserva de dNTP. Por lo tanto, la replicación viral en las células cancerosas no está impedida. Un virus vaccinia oncolítico JX594 que tiene una deleción de TK y una inserción de un gen de citocina GM-CSF [1] ha ingresado en el ensayo clínico de fase III para el carcinoma hepatocelular.
Mecanismo de selectividad del virus oncolítico vaccinia
Virus del herpes simple (HSV)
HSV es un gran virus de ADN. Es un virus neurotrópico, que normalmente reside en las neuronas y se reactiva periódicamente, causando herpes recurrente. Para derogar su neurovirulencia, los investigadores eliminaron su gen ICP34.5 , por lo que ya no pueden causar infecciones persistentes. Los investigadores también eliminaron el gen US11 , que inhibe la presentación del antígeno de las células del huésped, estimulando así la respuesta inmune contra los tumores. Para mejorar aún más su capacidad de estimulación inmune, se inserta un gen de citoquina GM-CSF en el genoma viral. El virus oncolítico resultante, también conocido como T-vec , fue la primera viroterapia oncolítica aprobada. A diferencia de muchos otros virus oncolíticos, T-vec utiliza HSV de tipo salvaje como columna vertebral, en lugar de virus atenuados adaptados al laboratorio, para maximizar su eficacia terapéutica.
Virus de la estomatitis vesicular (VSV)
VSV es un rabdovirus que infecta al ganado y no se sabe que esté asociado con ninguna enfermedad humana. VSV tiene un tropismo tisular extremadamente amplio y puede replicarse bien en prácticamente cualquier tipo de célula. Sin embargo, VSV no puede causar enfermedades humanas porque no puede antagonizar la respuesta inmune del interferón humano, por lo tanto, no se puede replicar bien en los tejidos sanos. Mientras que OTOH, las células cancerosas tienen una inmunidad innata defectuosa, porque las vías de interferón están asociadas con el cierre de las actividades de transcripción y traducción y la promoción de la apoptosis, que las células cancerosas no “quieren” hacer [2]. Por lo tanto, VSV tiene el potencial de tratar una amplia gama de cánceres. Sin embargo, se debe tener en cuenta que el cáncer es una enfermedad altamente heterogénea, lo que significa que no todas las células cancerosas se eliminan de la inmunidad innata. En realidad, la mayoría de las células cancerosas retienen algo de inmunidad innata, lo que puede limitar su uso.
VSV es una plataforma viral muy flexible. Tiene una organización del genoma muy simple y una morfología flexible, que puede acomodar transgenes de hasta varios kb. Numerosos VSV genéticamente modificados se han estudiado como agentes oncolíticos [3].
Resistencia innata celular y defectos inmunes de las células tumorales
Virus del sarampión
El virus del sarampión es un virus linfotrópico. Puede infectar una amplia gama de glóbulos blancos como macrófagos, células dendríticas, células B y células T, lo que lo hace atractivo para el tratamiento de enfermedades malignas hematológicas (leucemia, linfoma y mieloma). Sin embargo, el receptor del virus del sarampión de tipo salvaje es el CD150 , que se regula negativamente en muchas células cancerosas sanguíneas, lo que limita su uso en el tratamiento de cánceres de la sangre. Mientras que la cepa de vacuna adaptada a laboratorio se ha adaptado para usar CD46 , un receptor que se expresa en muchos tipos de cáncer como el mieloma, como un receptor alternativo. Un equipo de investigación de la Clínica Mayo utiliza la cepa de vacuna Edmonston para tratar el mieloma múltiple. Para promover su actividad oncolysis, un transgén que codifica el symporter de yodo tiroideo humano (NIS) se insertó en el genoma viral [4]. NIS es un ” gen suicida “, que obliga a las células del huésped a absorber los iones de yodo radiactivos. Debido a que el mieloma es altamente radiosensible, la incorporación de NIS mejoró enormemente la eficacia del virus del sarampión.
Genoma de MV-NIS
Terapia génica suicida mediada por MV-NIS
Poliovirus
Un equipo de investigación en Duke utiliza poliovirus diseñados para tratar el glioma de alto grado (HGG) [5]. El poliovirus tiene la virtud de usar CD155 como receptor, un receptor sobreexpresado en muchas células cancerosas cerebrales. Sin embargo, usar poliovirus para tratar el cáncer cerebral es muy desafiante porque el poliovirus es altamente neurotóxico. Para derogar su neurovirulencia, los investigadores reemplazaron su sitio interno de entrada al ribosoma (IRES) con el IRES del rinovirus, por lo que el ARN viral nunca se traducirá en las neuronas normales [6]. IRES no codifica ninguna proteína, pero inicia la traducción del ARN viral. Tal modificación eliminó por completo su neurovirulencia, sin comprometer su actividad oncólisis.
Genoma de poliovirus
Retrovirus
Una empresa (Tocagen) está desarrollando un tratamiento basado en retrovirus para HGG [7]. El virus utilizado es un virus de la leucemia murina Moloney (MLV) pseudotipado anfotrópico llamado Toca 511 . Moloney MLV se ha utilizado durante mucho tiempo en la terapia génica. Tiene un requisito estricto para la división celular, porque su cápside no puede atravesar la membrana nuclear. Dado que la división es la naturaleza de las células cancerosas, MLV es ideal para el tratamiento del cáncer. La selectividad se puede mejorar aún más reemplazando el promotor universal en la LTR viral con promotores específicos de tejido, por lo que no se transcribirá incluso si se integra en las células incorrectas. MLV es, naturalmente, un virus no citopático, es decir, no mata a sus células huésped. Para hacerlo oncolítico, se insertó en su genoma un gen suicida que codifica una enzima llamada citosina desaminasa (CD). La CD convierte un profármaco de baja toxicidad 5-FC en un potente fármaco citotóxico 5-FU . Tocagen cree que la combinación del gen-profármaco suicida es superior a la oncólisis directa por virus.
Reorientación transcripcional de MLV
Inserción transgénica en Toca 511
Mecanismo de acción de Toca 511
Reovirus
Orthoreovirus es un virus dsRNA que no está asociado con ninguna enfermedad humana. La actividad oncolítica está determinada por la vía Ras mutada en células cancerosas [8]. En las células normales, la replicación del reovirus es inhibida por la proteína quinasa R (PKR), un sensor intracelular de dsRNA. Mientras que en las células cancerosas donde la vía de Ras es constitutivamente activa, la actividad de PKR siempre se inhibe, lo que favorece la replicación del reovirus. Por lo tanto, el reovirus tiene el potencial de tratar cánceres con alta prevalencia de la mutación Ras, como cáncer de páncreas (97,7%), cáncer colorrectal (52,2%), mieloma múltiple (42,6%) y cáncer de pulmón (32,2%) [9]. Un estudio adicional reveló otros mecanismos mediante los cuales la mutación Ras aumenta la replicación viral. Por ejemplo, la mutación Ras puede mejorar la falta de recubrimiento, la infectividad y la apoptosis en 3 veces, 4 veces y 9 veces, respectivamente. Una compañía (Oncolytics Biotech, Inc.) está desarrollando un tratamiento que usa una cepa de reovirus T3D no modificada llamada Reolisina . Sin embargo, las sucesivas fallas en los ensayos clínicos agregaron cierta incertidumbre a su perspectiva.
Virus del valle de Seneca (SVV)
SVV fue identificado originalmente como un contaminante en cultivos celulares. No está asociado con ninguna enfermedad humana, pero tiene una afinidad por los cánceres de origen neuroendocrino [10]. Por lo tanto, es un virus oncolítico de ocurrencia natural para cánceres neuroendocrinos como el retinoblastoma, el tumor neuroendocrino pancreático y el cáncer de pulmón de células pequeñas. Su mecanismo de selectividad no se entiende completamente.
Virus Zika
Se sabe que el virus Zika es responsable de la microcefalia en bebés recién nacidos. La patogenia se asocia con su infección selectiva de las células madre neurales, que impide el desarrollo del cerebro fetal. Sin embargo, a un equipo de investigación se le ocurrió una idea muy descabellada de que, dado que el virus zika es altamente afín a las células madre neurales, ¿infectará a otras células con propiedades similares a las de las células madre? Y descubrieron que el virus zika efectivamente mataba las células madre tumorales del glioma [11]. Dado que el tumor no puede sobrevivir sin las células madre del tumor, actúa como un agente decapitante. Debido a que este trabajo es solo al principio, todavía hay mucho trabajo por hacer antes de trasladarse a la clínica.
Decapitación del tumor mediada por el virus zika
Notas a pie de página
[1] Poxvirus oncolíticos dirigidos y armados: una nueva clase terapéutica multi-mecanicista para el cáncer
[2] Explotando defectos específicos del tumor en la vía del interferón con un virus oncolítico previamente desconocido.
[3] El virus de la estomatitis vesicular como una plataforma flexible para la viroterapia oncolítica contra el cáncer
[4] Radioviroterapia guiada por imagen para el mieloma múltiple utilizando un virus recombinante del sarampión que expresa el symporter de yoduro de sodio tiroideo.
[5] http://www.pnas.org/content/97/1…
[6] Inmunoterapia oncolítica a través de la traducción específica del tumor y la citotoxicidad del poliovirus
[7] Vectores de retrovirus competentes en replicación para la terapia génica del cáncer.
[8] Rutas de señalización de Ras activadas y oncolisis de reovirus: actualización del mecanismo de replicación de reovirus preferencial en células de cáncer
[9] Drogar al implacable RAS: ¿Misión posible?
[10] Oncolytic Seneca Valley Virus: perspectivas pasadas y direcciones futuras | OV
[11] El virus del Zika tiene actividad oncolítica contra las células madre del glioblastoma.
