Casi todos los casos de CML (leucemia mielógena crónica) tienen la translocación 9; 22, BCR-Abl. En CML, es una mutación conductora y es responsable de la proliferación de las células cancerosas. Afortunadamente, existen excelentes inhibidores de la cinasa que se toman por vía oral que detienen el gen y dan lugar a tasas de remisión elevadas y posiblemente curas.
En la LLA (leucemia linfoblástica aguda), solo una pequeña minoría de los casos tiene la translocación 9; 22 y es una mutación pasajera . No tiene mucho que ver con la proliferación del cáncer, pero parece indicar otra cosa mal con los factores genéticos que empeoran el resultado del cáncer a la quimioterapia.
Todos los cánceres surgen como resultado de cambios adquiridos somáticamente en el ADN de las células cancerosas. Sin embargo, eso no significa que todas las anormalidades somáticas presentes en el genoma del cáncer hayan estado involucradas en el desarrollo del cáncer. De hecho, es probable que algunos no hayan contribuido en absoluto. Para incorporar este concepto, se han acuñado los términos “conductor” y “pasajero”.
Una mutación del conductor está causalmente implicada en la oncogénesis. Ha conferido una ventaja de crecimiento en la célula cancerosa y se ha seleccionado positivamente en el microambiente del tejido en el que se origina el cáncer. No es necesario que se requiera una mutación del controlador para el mantenimiento del cáncer final (aunque a menudo lo es), pero debe haberse seleccionado en algún momento a lo largo del linaje del desarrollo del cáncer que se muestra en la figura 1.
No se ha seleccionado una mutación de pasajeros, no ha conferido una ventaja de crecimiento clonal y, por lo tanto, no ha contribuido al desarrollo del cáncer. Las mutaciones de los pasajeros se encuentran dentro de los genomas del cáncer porque a menudo ocurren mutaciones somáticas sin consecuencias funcionales durante la división celular. Por lo tanto, una célula que adquiere una mutación conductora ya tendrá mutaciones somáticas biológicamente inertes dentro de su genoma. Estos se llevarán a lo largo de la expansión clonal que sigue y, por lo tanto, estarán presentes en todas las células del cáncer final.
Algunas mutaciones somáticas pueden afectar la supervivencia celular. Estos generalmente estarán sujetos a selección negativa y, por lo tanto, estarán ausentes del genoma del cáncer. Las huellas de la selección negativa en los genomas del cáncer son actualmente limitadas, pero sería sorprendente que no fuera operativo.
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Un objetivo central del análisis del genoma del cáncer es la identificación de los genes del cáncer que, por definición, tienen mutaciones del controlador. Por lo tanto, un desafío clave será distinguir el conductor de las mutaciones de los pasajeros. La estrategia principal generalmente utilizada explota varias firmas estructurales asociadas con mutaciones que están bajo selección positiva. Por ejemplo, las mutaciones del controlador se agrupan en el subconjunto de genes que son genes del cáncer, mientras que las mutaciones del pasajero se distribuyen de forma más o menos aleatoria. Este ha sido el enfoque adoptado con éxito en el pasado para identificar la mayoría de los genes del cáncer mutados somáticamente en estudios dirigidos a pequeñas regiones del genoma.
El genoma del cáncer: naturaleza
