En realidad, es extremadamente difícil para la mayoría de los tipos de células comunes migrar a través de su cuerpo. La mayoría de los tumores sólidos comienzan en tejidos epiteliales, que se ven así (1):
Las células epiteliales están conectadas entre sí por proteínas llamadas cadherinas E, y también por un conglomerado pegajoso de proteínas y tejidos conectivos llamado matriz extracelular (MEC). Son buenos para la proliferación (es por eso que producen tumores fácilmente), pero no son muy buenos para moverse. Para diseminarse a su sangre, deben experimentar una transformación conocida como transición epitelial-mesénquima (EMT), que les permite moverse libremente.
El EMT implica un conjunto completo de cambios epigenéticos semicutados (2). Éstas incluyen:
- perdiendo cadherinas E y adhesión celular
- interactuando con macrófagos asociados a tumores
- activar proteasas para atravesar el ECM, de modo que se vuelva débil y desigual
- evitando la muerte celular programada (anoikis) cuando la superficie celular se desprende del ECM
- reordenando el citoesqueleto
- arrastrándose a través de huecos en el ECM y eventualmente irrumpiendo en los vasos sanguíneos
Aprenda más sobre EMT en este encantador video de David Grynspan:
Pero el mayor desafío está por venir (3). Las células deben sobrevivir a las fuerzas de corte extremas en el torrente sanguíneo. Deben reclutar plaquetas para protegerlas del sistema inmune.
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Los tejidos extraños suelen ser hostiles a las células entrantes. Una célula tumoral solo sobrevivirá si llega a tocar tierra en una costa especialmente amigable: el tipo de tejido que cuenta como amigable depende del tipo específico de tumor (la hipótesis de la semilla / suelo). Y solo tiene alrededor de 3 días para hacerlo (4).
En su estado mesenquimal, las células no pueden dividirse tan fácilmente. Entonces, una vez que encuentran un puerto amistoso, para establecer un nuevo tumor, las células cancerosas deben experimentar toda la transformación epigenética en reversa: la transición mesénquima-epitelio. Puede tomar una década para que las células inmigrantes se despierten y comiencen a proliferar efectivamente en su nuevo hogar (4).
Entonces: casi todas las células tumorales que ingresan al torrente sanguíneo mueren. Pero un tumor grande puede arrojar un millón de células por día (4), y solo se necesita un sobreviviente …
El cáncer no está orientado a los objetivos: solo tiene un propósito si la selección natural actúa sobre linajes celulares. El EMT y más tarde MET se activan a través de vías epigenéticas incorporadas y reversibles, normalmente utilizadas en el desarrollo temprano y la curación de adultos. Cáncer, en efecto, coopta estas vías para su propio desarrollo.
Pero, ¿por qué debería? La simple vista del cáncer es que sus células se han vuelto locas, favoreciendo egoístamente a sus propios linajes a expensas de todo lo que los rodea. Es decir, las células tumorales evolucionan bajo selección natural para liberarse de las restricciones normales que les impedirían proliferar. Pero el EMT generalmente requiere que las células bajen la regulación de su proliferación. ¿Por qué harían eso?
Típicamente, las células cancerosas pierden muchos de los marcadores epigenéticos que permiten que las células normales controlen la expresión génica y supriman las mutaciones. Esta pérdida de control significa que las células cancerosas pueden convertirse en una gran variedad de formas diferentes, muchas de ellas monstruos condenados. Pero los muertos no importan en la evolución, solo los vivos. La rápida expansión de diversos linajes permite que los tumores evolucionen rápidamente para adaptarse a diferentes entornos.
En células adultas sanas y normales, los marcadores epigenéticos suprimen la EMT. Pero las células cancerosas no son saludables ni normales: para algunos linajes, la desmetilación aleatoria puede activar inadvertidamente las vías que suprimen la proliferación a corto plazo, lo que podría incluir EMT.
Y puede haber otras razones. Los tumores en crecimiento pueden exceder fácilmente su suministro de sangre, creando un ambiente local insalubre y estresante. Estas condiciones tóxicas causan inflamación, lo que podría provocar que algunas células se sometan a EMT.
Finalmente, la EMT también podría tener algunas ventajas directas para las células cancerosas. Puede contribuir a prevenir la senescencia celular y ayudar a suprimir el sistema inmune, por ejemplo. Algunos autores sostienen que puede conducir a un estado parecido a las células madre, lo que ayuda a la formación de tumores (5).
Entonces, para volver a la pregunta original: el cáncer no se propaga rápidamente después de la formación del tumor por varias razones:
- El EMT no está muy favorecido por la selección dentro de los tumores, al menos desde el principio.
- La supervivencia en el torrente sanguíneo para colonizar con éxito un sitio distante requiere que ocurran varios eventos poco probables de forma más o menos simultánea.
- La reactivación de colonos exitosos a menudo también lleva mucho tiempo.
(1) Por Bruce Blaus. Personal de Blausen.com (2014). “Galería médica de Blausen Medical 2014”. WikiJournal de Medicina 1 (2). DOI: 10.15347 / wjm / 2014.010. ISSN 2002-4436. – Trabajo propio, CC BY 3.0, Archivo: Blausen 0356 Epithelium Classification.png
(2) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
(3) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…
(4) La ciencia de la propagación del cáncer
(5) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc…