Es poco probable, pero no imposible. La tasa de resistencia a los medicamentos en los herpesvirus es de alrededor del 0,5% en las personas inmunocompetentes, aunque es bastante más alta, alrededor del 5-10%, en las personas inmunodeprimidas (por ejemplo, los receptores de trasplantes, los pacientes con SIDA).
Incluso si surge la resistencia al valaciclovir, existen otras opciones terapéuticas, y los virus resistentes tienden a ser menos virulentos de todos modos.
(Para más información, ver la resistencia de los virus del herpes simple a los análogos de los nucleósidos: mecanismos, prevalencia y tratamiento).