Hay tres enfoques: selección, selección y diseño.
De estos exámenes de detección ha sido de lejos el más efectivo. Los primeros antibióticos, las sulfamidas, surgieron de un programa de cribado. Microbiólogos alemanes en la década de 1900 desarrollaron tintes de alquitrán de carbón que tiñen selectivamente algunas bacterias y no otras (y no las células de animales), como una ayuda en su identificación. Sobre la base de este conocimiento, razonaron que también podría ser posible encontrar tintes que mataran bacterias selectivamente sin envenenar a sus huéspedes animales. Este fue el concepto de “magic bullet” propuesto por Paul Ehrlich y sus colegas. Su laboratorio comenzó a examinar la inmensa biblioteca de tintes producidos por químicos orgánicos alemanes, y descubrió el primer antibiótico, Salversan, un eficaz anti-sifilítico. Bayer Labs descubrió las sulfamidas en la década de 1930, una de las cuales (sulfametoxazol) todavía se usa ampliamente. Ningún otro antibiótico se basa en productos químicos totalmente sintéticos.
La detección de compuestos naturales ha dominado los esfuerzos de desarrollo de antibióticos desde el descubrimiento de la penicilina. Los hongos y bacterias del suelo (particularmente los Actinomicetos ) han sido una fuente prodigiosa de antimicrobianos. Todos los antibióticos importantes descubiertos en los últimos 75 años se derivan de uno de estos compuestos naturales. Pueden considerarse el resultado de mil millones de años de I + D a través del proceso de selección natural, y la ciencia moderna aún no ha mejorado significativamente. Sin embargo, este enfoque no ha descubierto nuevas clases de antibióticos en los últimos 40 años; parece que podemos haber agotado esta fuente.
El descubrimiento de teixobactin, sin embargo, da razones para esperar lo contrario. Teixobactin todavía está en desarrollo preclínico, y puede o no demostrar ser clínicamente útil. Su importancia radica en su método de descubrimiento. Es una perogrullada entre los microbiólogos que solo el 1% de los microorganismos se puedan cultivar en el laboratorio. La búsqueda de nuevos compuestos antibióticos se ha limitado a este 1%. Los descubridores de teixobactina descubrieron un método generalmente aplicable (¡aunque desafiante!) Para cultivar el otro 99%, y es razonable esperar que se obtengan muchos más compuestos nuevos y útiles mediante este método.
Se han desarrollado varios métodos de selección in vitro (SELEX, lavado de fagos, etc.) y estos se han aplicado para generar compuestos con propiedades antimicrobianas. Cuando estaba en NeXstar Pharmaceuticals, generamos los aptámeros de ARN que se unían e inhibían la beta-lactamasa (que degrada la penicilina) y PBP2a (el objetivo de la penicilina). Estos compuestos fueron altamente potentes, específicos y no tóxicos. Sin embargo, no eran buenos candidatos para medicamentos, ya que su biodistribución, farmacocinética y costo los hacían no competitivos. Estos factores serán un problema con cualquier ácido nucleico, péptido o compuestos de proteínas; esperamos que los antibióticos sean baratos.
El diseño de antibióticos por métodos racionales ha avanzado ya que el pozo de compuestos naturales aparentemente se ha secado. El concepto básico aquí es identificar enzimas y vías metabólicas que son únicas para las bacterias patógenas, y encontrar compuestos que se dirigen a ellas. Los inhibidores de las vías de síntesis de lípidos en organismos Gram-negativos y Gram-positivos se han identificado utilizando este enfoque y están en desarrollo preclínico.
¿Tomar antibióticos para tratar una infección autodiagnosticada puede ser peligroso?
¿Qué enfermedades se tratan con antibióticos intermusculares inyectados en el BUtt?
¿La cefalexina causa estreñimiento? Si es así, ¿por qué?
¿Los antibióticos causan más daño que bien? Si es así, ¿por qué todavía se usan como medicamentos?
Es justo decir que la fruta que está colgando ya ha sido recolectada. El desarrollo de nuevos antibióticos es de alto costo y alto riesgo. Debido a que el retorno de la inversión en antibióticos es bajo -se usan por períodos breves, y la sociedad no está dispuesta a pagar precios superiores por ellos- el nivel de esfuerzo en I + D no es suficiente para mantenerse por delante de las resistencias emergentes. Podemos esperar que el número de muertes por infecciones resistentes a los antibióticos siga aumentando durante al menos una década.
