La esplenomegalia no es una enfermedad sino la manifestación de varias enfermedades como la tuberculosis, la malaria, el dengue, la enfermedad hepática crónica de Kala-Aazar, la hipertensión portal y algunas formas de cáncer de la sangre.
El resultado de la esplenomegalia depende del pronóstico de la enfermedad que lo causa.